Микробиом помогает победить рак

Несколько лет назад биолог Зеев Ронаи обнаружил, что штамм мышей, с которыми он работал, отличается повышенной устойчивостью к меланоме. У этих мышей отсутствовала функциональная копия белково-регулирующего фермента RNF5. В ходе исследований клетками меланомы прививали мышей, нокаутированных по ферменту RNF5 и обнаружилось, что они более устойчивы к опухолям, чем обычные дикие мыши.

Микробиом мышей и иммунотерапия

Вдохновлённая полученным результатом, группа Ронаи планировала продемонстрировать противоопухолевый эффект иммунных клеток, которые вырабатываются костным мозгом нокаутированных мышей. Они перенесли эти клетки в тело обычных мышей. Однако перенос костного мозга не замедлил рост опухоли. 

Исследователи предположили существование дополнительного фактора, влияющего на фенотип. Этот фактор имел прямое отношение к микробиоте.

Изучая литературу по меланоме команда обратила внимание на изыскание, проведенное в 2015 году учёными Чикагского университета. Оно показало, что мыши с меланомой лучше реагировали на иммунотерапию, если в их кишечнике содержались высокие концентрации микроорганизмов рода Bifidobacterium. Это побудило Ронаи заняться изучением того, могут ли отмеченные им различия быть связаны с микробиотой.

Введение антибиотиков мышам, нокаутированным по RNF5 уничтожило их особый противоопухолевый ответ. То же самое произошло, когда исследователи поместили вместе мышей-нокаутов и мышей дикого типа. В течение нескольких недель нокаутированные животные обменивались кишечной микробиотой с мышами дикого типа, после чего они утратили характерную для них повышенную устойчивость к меланоме. Причиной этого было изменение микробиома.

В ходе исследования было идентифицировано 11 штаммов микроорганизмов, обитавших в кишечнике нокаутированных по RNF5 мышей. Наличие этих микробов отрицательно коррелировало с размером опухоли. Когда мышей дикого типа, получавшим антибиотик, кормили добавкой с этими 11 видами бактерий, то их иммунный ответ на опухолевые клетки усилился и рост опухоли замедлился. 

Изучение роли микробиома у больных меланомой людей

Дополнительное наблюдение около 100 человек в трех независимо изученных когортах показало большую чувствительность к анти-PD-1 если их опухоли экспрессировали более низкие уровни белков, которые, как и RNF5, были вовлечены в клеточных стрессовые реакции.

Попытки применения полученных результатов на практике 

Команда под руководством Хассана Зарура из Университета Питтсбурга проводит набор пациентов с меланомой III или IV стадии для испытания иммунотерапевтического препарата пембролизумаба в сочетании с пересадками фекалий от других пациентов уже хорошо отреагировавших на этот препарат. На сегодняшний день стабильная положительная динамика отмечена у четверти пациентов.

Планируется отдельное клиническое исследование, пациентов с меланомой на поздней стадии, которые будут сочетать иммунотерапию против PD-1 с пероральной дозой определенных штаммов бактерий или пересадка фекалий от пациентов с положительными результатами иммунотерапии меланомы.

Было отмечено, что перекрестные помехи между реакциями клеточного стресса и кишечным микробиомом могут помочь сформировать противоопухолевый иммунитет.

Предполагается, что определенные метаболиты или антигены, синтезируемые членами этого микробиома, могут помочь повысить чувствительность иммунной системы к опухолевым клеткам.

Итоги

• Результаты предполагают, что экспрессия белков, участвующих в клеточных реакциях на стресс, может быть использована в качестве биомаркера для прогнозирования эффективности иммунотерапии у конкретных пациентов.
• Необходимо продолжить изучение
  роли кишечного микробиома в противоопухолевом иммунитете и связи между его составом и успехом иммунотерапии.
• Тем не менее, некоторые аспекты связи микробиом-иммунотерапия остаются неясными. Нет полного совпадения различных таксонов, связанных с реакцией между опубликованными когортами, что смущает некоторых исследователей.
  Идеальный микробиом ещё не найден.